Constantinus I có lẽ được biết đến nhiều nhất như là Hoàng đế đầu tiên theo Kitô giáo của Đế quốc La Mã. Triều đại của ông là một bước ngoặt lịch sử của Kitô giáo. Vào năm 313, Constantinus I công bố chấp nhận Kitô giáo trong Sắc chỉ Milanô, bãi bỏ những trừng phạt đối với những người theo Kitô giáo (mà vì vậy nhiều người đã tử vì đạo trong các cuộc thảm sát người theo Kitô giáo trước đây và trả lại các tài sản đã bị tịch thu của Giáo hội. Tuy một sắc lệnh tương tự đã được ban hành vào năm 311 bởi Galerius, lúc đó là hoàng đế cả của Tứ đầu chế (Tetrarchy),[40] triều đại lâu dài của Constantinus, sự cải đạo của ông, và sự bảo trợ Giáo hội của ông đã thiết lập lại vị thế mới của Kitô giáo trong toàn đế quốc.

Các học giả vẫn còn tranh cãi liệu là Constantinus đã chuyển theo Kitô giáo thời trẻ theo mẹ ông là bà Helena, hay là ông chuyển dần sang Kitô giáo trong suốt cuộc đời.[41] Constantinus trên 40 tuổi khi cuối cùng ông tuyên bố rằng mình theo Kitô giáo.[42] Khi viết cho những người Kitô giáo, Constantinus nói rõ là ông tin là những sự thành công của ông là do sự bảo vệ của Thiên Chúa vĩ đại của Kitô giáo.[43] Trong suốt triều đại của ông, Constantinus đã bảo trợ Giáo hội về mặt tài chính, xây dựng nhiều vương cung thánh đường khác nhau, ban những đặc quyền (như miễn một số thuế), thăng chức những người Kitô giáo tới những chức vụ cao, và trả lại những tài sản tịch thu trong Đại thảm sát thời Diocletian.[44] Những công trình nổi tiếng của ông bao gồm Nhà thờ Mộ Thánh và Vương cung thánh đường Thánh Phêrô (nhà thờ cũ).

Triều đại của Constantinus đã thiết lập một tiền lệ cho một vị trí Giáo hoàng trong Giáo hội Công giáo; Constantinus tự cho mình có trách nhiệm với Thiên Chúa về sức khỏe về mặt tâm linh của thần dân của ông ta, và do đó ông có trách nhiệm duy trì sự chính thống.[45] Đối với Constantinus, hoàng đế không quyết định ra giáo lý - đó là trách nhiệm của các giám mục - mà đúng hơn vai trò của ông là bảo vệ giáo lý, diệt bỏ những điều dị giáo, và ủng hộ một sự thống nhất về các vấn đề tôn giáo.[46] Hoàng đế đảm bảo rằng Thiên Chúa được tôn thờ đúng cách trong đế quốc của ông; và tôn thờ thế nào là đúng đắn là do Giáo hội quyết định.[47]

Vào năm 316, chính phủ Constantinus I đảm nhiệm vai trò trọng tài trong cuộc tranh cãi ở Bắc Phi về sự lạc giáo của giáo thuyết Donatus tại Bắc Phi. Ba công đồng địa phương và một phiên tòa khác có mặt Constantinus đã kết án Donatus và phong trào cùng tên. Năm 317, Constantinus ban hành một chiếu chỉ tịch thu tài sản của các nhà thờ theo Donatus và cho lưu đày các giáo sĩ của phái này. Quan trọng hơn, năm 325 ông triệu tập Công đồng Nicaea, là Công đồng đại kết đầu tiên (không kể Công đồng Jerusalem nếu như sự kiện này được tính vào), chủ yếu để đối phó với giáo thuyết Arius, bị coi là dị giáo.